證券時報網
鐘恬
2024-10-19 07:22
創新藥的研發，是一場難度超越“攀登珠峰”的旅程：往往需要10年時間，投入超10億美元，而最后的平均成功率也僅有10%左右。
人們常說“萬事開頭難”，在創新藥的研發上也是這樣。藥物發現是藥物研發的“開頭”，也是決定新藥研發成功率的重要環節。而為了發現一種新的藥物，可能要篩選數以億計的化合物，正所謂“大海撈針”！這不僅需要承擔高昂的成本，更需要嚴苛的技術要求。
而有這么一家中國公司，它站在藥物研發的起點環節，通過DNA編碼化合物庫（簡稱DEL）等核心技術，為輝瑞和默沙東等全球知名藥企發現原創新藥的“種子”，它就是“西南科創板第一股”成都先導。
近期，證券時報在“時報會客廳·對話中國科創力量”欄目中深度對話了成都先導創始人、董事長兼首席執行官李進博士，探討了成都先導在新藥研發過程中的核心價值與技術壁壘，了解了原創新藥“尋找種子”的意義所在。
位于新藥研發的起點環節
很多人看到“成都先導”的名字，可能會想到半導體等行業，但實際上“先導”指的是藥物發現過程中的先導化合物。
“新藥研發的目的是創造一種藥物來治療某些疾病，給病人帶來良好的治療效果。其中第一步就是對疾病的理解，要了解疾病是怎么產生的，這是基礎醫學研究，有時會花費幾十年。研究清楚這些后，會確定疾病的‘靶點’（需要治療的目標點）。”李進表示。
經歷過學術領域的基礎研究之后，就進入了新藥研發的工業研究過程。“第一步就是先導化合物的發現。找到能調控靶點功能的分子，讓出了問題的靶點變得和正常人的（靶點）差不多，從而達到治療疾病的效果。”李進說。
可以看出，具有生物活性的先導化合物是現代新藥研究的出發點。不過，僅僅把它找到還不夠，還需要對它進行一定的優化，才能保證后續開發的藥物進入人體后的有效性和安全性。
“第二步我們稱為先導化合物的優化。先導化合物具有活性，但需要通過優化才能知道它是不是能夠進入細胞，進入動物模型中，有沒有恰當的藥物代謝，有沒有副作用。只有把這些都調整好了，才能成為臨床前候選化合物。”李進介紹稱。
據了解，藥物成為臨床前候選化合物之后，還需要進行較為漫長的臨床試驗，只有最后確認了藥物的有效性和安全性，才可以生產上市。
而成都先導所處的藥物發現環節，以新藥開發這一想法的產生為起點，以臨床前候選化合物的確定為結束標志，處于藥物研發最上游的環節，也是技術難度和經濟價值非常高的步驟。
如何從海量的化合物中篩選出可以成藥的新分子？如何降低藥物篩選的時間成本和經濟成本？成都先導用萬億級的DNA編碼化合物庫給出了回答。
全球DEL技術的“領軍者”
想發現先導化合物，需要進行藥物篩選，而這是一個比“大海撈針”更難的工作，需要從數以萬計甚至數以億計的化學物質中找到可成藥的新分子。
如果藥物篩選階段找到的化合物成藥性不理想，會大大增加后續藥物開發的失敗率，造成巨額研發費用的損失。因此，藥物發現環節具有極高的“技術壁壘”。
傳統的藥物篩選方式之一是高通量篩選，簡單來說就是一個試管中只有一個分子，一個一個去測，通常最多在幾百萬個分子中進行篩選，耗時漫長且成本高昂。而成都先導的DEL技術，則是在合成化合物的時候，每一步都用DNA進行了編碼標記，給化合物賦予了“身份證”，一旦篩選出合適的化合物，就可以通過DNA測序技術在“汪洋大海”中準確得到這一化合物的結構等信息。
DEL技術的出現，讓千億級乃至萬億級的化合物能夠進行混合篩選，在效率上遠超傳統的篩選方式，大大降低了藥物篩選所需要的時間成本和經濟成本。目前成都先導已經構建了包含超過1.2萬億種結構全新、具有多樣性和類藥性DNA編碼化合物的新藥“種子庫”，成為了DEL技術行業第一梯隊的企業。
“如果靶點是個鎖，你不知道哪個鑰匙能打開，你手里面的鑰匙越多，打開它的可能性就越大。1.2萬億把鑰匙肯定比幾百萬把鑰匙成功率高。”李進說。
走進成都先導的化合物庫，會發現最核心地帶放著幾個冰箱，李進身穿試驗室要求的白大褂，按操作流程打開冰箱，取出了其中一個試管，告訴記者，這一個管子里就有幾十億個分子。“如果是高通量篩選化合物庫，它一個管子里面就一個分子，1.2萬億個管子要多少棟樓才能裝下來？而現在我們就幾個冰箱就裝下了。”李進表示。
和傳統的高通量篩選相比，DEL技術有著明顯的效率優勢。而目前中國、美國、歐洲也有其他企業在做DEL技術，和它們相比成都先導又有著怎樣的競爭優勢呢？
“我們把DNA編碼化合物庫稱為藥物研發的‘種子庫’。如果把最后上市的藥物比作一棵參天大樹，那么先導化合物這種早期分子就相當于大樹的‘種子’。根據目前公開的數據來看，成都先導的分子庫應該算是最大的，其中包含了1.2萬億種不同的分子。我們也是亞洲第一家從事DEL技術開發和應用的公司，過去5年間公開的合作伙伴加起來也是最多的。”李進說。
按李進的介紹，DNA編碼化合物庫的容量越大，篩選的成功率就越高，成都先導目前的藥物篩選成功率已經達到70%-80%，在行業公開數據中名列前茅，并且還在持續增長。而從新穎性來講，分子需要足夠新穎才能得到專利保護，而成都先導轉讓給合作伙伴的600多個分子中，有85%都屬于開拓性分子（分子骨架和分子形狀此前均未被披露過），新穎性極高，可以拿到專利。
四大技術平臺打造業績新“引擎”
目前成都先導的業務以DEL技術為主要核心，公司也在打造基于分子片段和三維結構信息的藥物設計（以下簡稱FBDD/SBDD）技術、寡聚核酸新藥研發平臺相關技術（以下簡稱STO）、靶向蛋白降解平臺相關技術（以下簡稱TPD）這三大技術平臺，有望成為未來業績的增長引擎。
“從上市以來到現在，我們一直在做幾件事情，第一是持續鞏固我們在DEL領域的領先性和核心競爭力。另外一方面是引入與DEL技術具有協同效應的其他技術。”李進表示。
據介紹，2020年底前，成都先導并購了一家有20多年歷史的英國公司Vernalis，這家公司專注于FBDD/SBDD技術，與DEL技術同為發現到先導化合物的技術。
“我們并不滿足于僅僅是多了另外一項技術，還需要做到協同。所以我們把DEL技術應用到了FBDD/SBDD領域，它（Vernalis）平時用來篩選的分子片段庫里只有幾千個片段，通過DEL技術賦能，現在已經有了約4萬多種不同的分子片段。（技術協同）強化了Vernalis的服務能力和產出能力，反過來也能賦能我們。”李進說。
整體來看，成都先導正通過四大核心技術的探索突破，加強公司在新藥發現領域的核心競爭力，努力將自身打造成為全球創新藥產業的“基礎資源庫”，為創新藥的研發貢獻力量。
和傳統意義上的CXO（醫藥外包）企業不同，成都先導也在研發自己的新藥。李進表示：“我們公司是一個創造新藥的技術平臺和資源庫，除了用來服務合作伙伴和客戶，在沒有利益沖突（嚴格遵守靶點排他和分子結構排他原則）的前提下，我們自己也在開發新藥，把資源用好。”
李進表示，目前成都先導主要圍繞腫瘤開發新藥，已經進入臨床階段的有3個藥物品種，其中一個新藥項目代號為HG030的產品在中國大陸（不包括臺灣、香港、澳門）的全部權利已經被轉讓給了廣藥白云山。也就是說，HG030產品的后續研發、生產及銷售將由白云山獨立推進并承擔全部費用，而成都先導仍然保留HG030產品中國大陸以外所有區域的全部權益。
“我們是科創板上市公司，有收入和利潤的（要求）。如何在保持收入和利潤符合要求的條件之下開發新藥，需要把握節奏。目前我們幾乎是（爭取）每年獲得一個臨床申報。”李進說。
中泰證券研報認為，成都先導是全球領先的藥物發現CRO公司，新藥研發管線儲備豐富，有望持續轉化帶動業績彈性提升。截至2022年上半年，HG146、HG030、HG381均獲臨床批準，預計隨著項目管線逐步向后端延伸，項目價值持續放大，新藥項目轉讓帶來的業績彈性有望持續提升。
校對：高源
