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關(guān)于GLP-1的競(jìng)爭(zhēng)正從降糖減重拓展到其他疾病領(lǐng)域。

8月1日，禮來(lái)官網(wǎng)顯示，替爾泊肽治療射血分?jǐn)?shù)保留心衰合并肥胖患者的三期臨床SUMMIT達(dá)到主要終點(diǎn)，心衰癥狀和身體限制顯著改善。

具體而言，SUMMIT (NCT04847557) 是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、平行、安慰劑對(duì)照的3期研究，比較了替爾泊肽 (5毫克、10毫克或15毫克) 與安慰劑對(duì)射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭 (HFpEF) 和肥胖成人（無(wú)論是否患有 2型糖尿病）的療效和安全性。（注：射血分?jǐn)?shù)是評(píng)估心臟收縮功能的重要指標(biāo)，簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)是評(píng)估心臟收縮時(shí)把血液泵入全身的能力。射血分?jǐn)?shù)保留的心衰（HFpEF）指心臟射血分?jǐn)?shù)正常或接近正常（＞0.5或0.45）但有癥狀或體征和臨床表現(xiàn)的心力衰竭。）

與安慰劑相比，替爾泊肽在兩個(gè)主要終點(diǎn)方面均表現(xiàn)出統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的改善，以綜合終點(diǎn)評(píng)估的心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)降低，以及心力衰竭癥狀和身體限制的改善，以堪薩斯城心肌病問(wèn)卷 （KCCQ）臨床總結(jié)評(píng)分 （CSS）為衡量標(biāo)準(zhǔn)。

此外，所有關(guān)鍵次要終點(diǎn)均已達(dá)到，包括通過(guò)6分鐘步行測(cè)試距離測(cè)量的運(yùn)動(dòng)能力改善、炎癥標(biāo)志物高敏C反應(yīng)蛋白 (hsCRP) 減少以及52周時(shí)平均體重較基線(xiàn)減輕。對(duì)于療效估計(jì)，替爾泊肽導(dǎo)致體重減輕15.7%，而安慰劑為2.2%。對(duì)于治療方案估計(jì)，替爾泊肽導(dǎo)致體重減輕13.9%，而安慰劑為2.2%。

而在副作用方面，SUMMIT試驗(yàn)中替爾泊肽的總體安全性與之前報(bào)告的替爾泊肽研究一致。SUMMIT中報(bào)告的最常見(jiàn)不良事件主要是胃腸道不良事件，嚴(yán)重程度一般為輕度至中度。接受替爾泊肽治療的患者最常見(jiàn)的不良事件是腹瀉、惡心、便秘和嘔吐。

實(shí)際上，禮來(lái)的替爾泊肽并非首個(gè)在心衰方面表現(xiàn)出治療優(yōu)勢(shì)的GLP-1類(lèi)藥物。2023年8月，司美格魯肽的一項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，接受司美格魯肽治療一年的同時(shí)患有肥胖和射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭（HFpEF）患者，體重減輕更明顯，嚴(yán)重不良事件發(fā)生率更低。

具體而言，在體重減輕效果方面，接受司美格魯肽治療的患者在一年后體重平均下降了13.3%，而安慰劑組只有2.6%。接受司美格魯肽治療的患者的心力衰竭癥狀也同樣有所改善。研究團(tuán)隊(duì)同樣使用KCCQ-CSS對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估（100分表示健康狀態(tài)非常好，低于25分表示狀態(tài)非常差） ，接受司美格魯肽治療的患者評(píng)分平均提高了16.6分，而安慰劑組僅提高了8.7分。與安慰劑組相比，接受司美格魯肽治療的患者在完成“六分鐘步行測(cè)試”方面也有顯著改善，治療組6分鐘步行距離平均增加了21.5米，而安慰劑組僅增加了1.2米。

同月，《自然》雜志發(fā)表的另外一篇文章進(jìn)一步指出，接受司美格魯特治療后，具有HFpEF肥胖表型參與者的癥狀，身體限制和運(yùn)動(dòng)功能明顯改變。這些患者的獲益大小與體重減輕的程度直接相關(guān)。總的來(lái)說(shuō)，這些數(shù)據(jù)支持司美格魯肽介導(dǎo)的體重減輕作為HFpEF肥胖表型患者的關(guān)鍵治療策略。

除此之外，禮來(lái)和諾和諾德都在尋找GLP-1在降糖減重之外的潛力。目前，諾和諾德暫時(shí)領(lǐng)先。今年3月，美國(guó)食藥監(jiān)局（FDA）批準(zhǔn)司美格魯肽用于降低患有心血管疾病和肥胖或超重的成人心血管死亡、心臟病發(fā)作和中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)。而后，英國(guó)、歐盟也陸續(xù)獲批該適應(yīng)癥。

據(jù)《中華糖尿病雜志》發(fā)表的《司美格魯肽的臨床應(yīng)用研究進(jìn)展》統(tǒng)計(jì)，司美格魯肽除了眾所周知的可以治療糖尿病、肥胖和心血管疾病之外，還在非酒精性脂肪肝病、腎臟保護(hù)方面表現(xiàn)出治療的可能性。中郵證券研報(bào)統(tǒng)計(jì)還顯示，司美格魯肽在多囊卵巢綜合征治療、阿爾茲海默癥（AD）及帕金森病治療、降低血脂及血壓、改善神經(jīng)系統(tǒng)等方面具有潛在價(jià)值。

其實(shí)，司美格魯肽只是一個(gè)縮影，GLP-1這個(gè)拔電正在多個(gè)疾病領(lǐng)域表現(xiàn)出治療潛力。除了司美格魯肽和替爾泊肽之外，還有很多GLP-1藥物在布局除了降糖減重之外的疾病領(lǐng)域。

目前，共有8款GLP-1藥物布局了“研發(fā)黑洞”阿爾茲海默癥。研發(fā)進(jìn)度最快的是諾和諾德的司美格魯肽（注射劑+口服）、利拉魯肽以及阿斯利康的艾塞那肽；共有7款GLP-1藥物布局帕金森病，阿斯利康的艾塞那肽微球研發(fā)進(jìn)度領(lǐng)先，已處于III期臨床試驗(yàn)階段。

肝病治療領(lǐng)域的參與者眾多，共有20余款GLP-1藥物針對(duì)肝病領(lǐng)域進(jìn)行研發(fā)。其中，諾和諾德的司美格魯肽、利拉魯肽針對(duì)NASH（非酒精性脂肪性肝炎）以及NAFLD（非酒精性脂肪性肝病治療）適應(yīng)癥的研發(fā)進(jìn)度較快；阿斯利康的艾塞那肽、cotadutide分別針對(duì)脂肪肝、肝纖維化進(jìn)行創(chuàng)新性研發(fā)布局，已進(jìn)入II/III期臨床試驗(yàn)階段。此外，國(guó)內(nèi)藥企翰森藥業(yè)、先為達(dá)生物、聯(lián)邦制藥、派格生物及華東醫(yī)藥也在NAFLD適應(yīng)癥上有所布局。

GLP-1藥物似乎正在成為萬(wàn)能神藥，但也不能忽視它的副作用。

以司美格魯肽為例，F(xiàn)DA最常提及的司美格魯肽的副作用包括惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛、消化不良、食欲下降等，甚至可能會(huì)出現(xiàn)腸梗阻、胃輕癱等更為嚴(yán)重的疾病。

2023年10月，《美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志》（JAMA）發(fā)表的一項(xiàng)研究顯示，使用GLP-1激動(dòng)劑減輕體重會(huì)增加患胰腺炎、胃輕癱和腸梗阻的風(fēng)險(xiǎn)。研究人員指出，“鑒于這些藥物的廣泛使用，這些不良事件雖然罕見(jiàn)，但使用這些藥物減肥的患者必須考慮這些不良事件。”

而禮來(lái)也在其官網(wǎng)寫(xiě)明替爾泊肽可能引發(fā)的嚴(yán)重副作用，包括嚴(yán)重胃病、嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)、低血糖、抑郁或有自殺念頭、胰腺炎等等。